周瑜得刘备寄孙权书，展阅后，心道：“刘备以匡汉朝为名，为刘璋辩解，以此阻挠西进，实阴含他意，此为诸葛亮之计也。”因此周瑜没肯罢手，仍催孙瑜引兵就道。
恰会东吴欲取西川之息传入蜀中，刘璋部将袭肃知刘璋昏庸，不能成大事，早想异投，闻到东吴有进蜀之意，当即率部来投。
周瑜当然接受，当即询问益州情况，更有把握取蜀，仍与孙瑜一起商讨攻克计策。孙瑜颇谙韬略，两人同名，与周瑜又相契合。
计定，孙瑜当即由丹阳发兵，溯江至夏口，遥见前面排列战舰，阻住去路，不得不向他问明。
忽有一人遥呼道：“请吴将答话！”
孙瑜望将过去，乃是荆州牧刘备，便与言奉命取蜀，刘备朗声答道：“备与刘璋为托宗室，冀凭英灵，以匡汉朝。今刘璋得罪左右，备独竦惧，非所敢闻，愿加宽贷。备已贻书孙将军，无故攻刘璋，恐曹操袭于其后，劝他得休便休。君欲取蜀，请从他道。若不获请，备当放发归于山林，决不敢为天下失信哩！”
孙瑜再欲有言，刘备竟退入船中，累得孙瑜无法再进，又不好与他交战，自伤和气，只得麾舟退回，报知周瑜。
周瑜正想督军继进，接得此信，不由的忿怒异常，俗语说得好：“怒气伤肝”，周瑜得病未愈，哪禁得一番盛怒？顿致口吐狂血，晕倒地上，经左右舁周瑜至床，已是气息奄奄，延医调治，始终无效。自知病终不能起，因令书记草一遗笺，口授数语道：
“瑜以凡才，昔受讨逆将军之遇(指孙策)，委以腹心，遂荷荣任，统御兵马，志执鞭弭，自效戎行，规定巴蜀，次取襄阳，凭赖威灵，谓若在握。以不谨，道遇暴疾，延医疗治，有加无已，人生有死，修短命也，诚不足惜。但恨微志未展，不得复奉效命耳。方今曹操在北，疆场未静。刘备寄寓，有似养虎。天下事尚未知终始，此朝士旰食之秋，至尊（指孙权）垂虑之日也。鲁肃忠烈，临事不苟，可以代瑜。人之将死，其言也善，倘或可采，瑜虽死不朽矣。”
又道：“当今天下，方有事役，是瑜乃心夙夜所忧，原至尊先虑未然，然后康乐。今既与曹操为敌，刘备近在公安，边境密迩，百姓未附，宜得良将，以镇抚之。鲁肃智略足任，乞以代瑜，瑜陨踣（死）之日，所怀尽矣。”
口授至此，已喘急的了不得，复大呼道：“既生瑜，何生亮？”呼罢即亡，寿止三十六岁。毕竟美人薄命，小乔又复丧夫。
周瑜不拘鲁肃对待刘备与自意见相悖，临终前仍推荐鲁肃代他，实为心胸宽大，但这促使了刘备借荆州成为事实。
周瑜死后，当由部将替他棺殓，并将遗书飞报孙权。孙权流泪叹惜道：“公瑾有王佐才，今忽短命，孤赖何人？”
及阅周瑜遗笺，举鲁肃自代，因即命鲁肃为奋武校尉，使至巴丘，代领孙瑜营。
周瑜有两子一女，奉榇还吴，孙权亲举隆重葬礼，并抚恤遗孀和子女。
鲁肃往代周瑜任，道出寻阳，晤见寻阳令吕蒙，意尚轻吕蒙。
吕蒙少年好武，不读经书。吕蒙等将佐掌事后，孙权常劝多读书。孙权谓吕蒙及蒋钦道：“卿今并当涂（做官掌事的人）掌事，宜学问以自开益。”
吕蒙道：“在军中常苦多务，恐不容复读书。”
孙权道：“孤岂欲卿治经为博士邪！但当涉猎，见往事耳。卿言多务，孰若孤？孤少时历《诗》、《书》、《札记》、《左传》、《国语》惟不读《易》。至统事以来：省三史（《史记》、《汉书》、《东观汉记》）、诸家兵书。孤常读书，自以为大有所益。如卿二人，意性朗悟，学必得之，宁当不为乎？宜急读《孙子》、《六韬》、《左传》、《国语》及三史。孔子言‘终日不食，终夜不寝以思，无益，不如学也’。光武（刘秀）当兵之务，手不释卷。猛德亦自谓老而好学，卿何独不自勉勖邪？”
孙权又对将钦说:“吕蒙以军中事务繁多为借口推辞了，我难道要汝研究经典成为博士吗？只要汝广泛阅读，见识从前的事情罢了，汝说事务繁多，哪里比得上我呢？我常常读书，自己觉得有很大的收获。“
吕蒙经孙权勖令求学，始就学，笃志不卷，其所览见，旧儒不手。方专心攻习，手不释卷。蒋钦听了孙权之言，也从此用心读书。
鲁肃途中与吕蒙相见，吕蒙置酒款待，谈论古今时事，各中窍要。谈到鲁肃将赴任，与关羽相边，如何对付关羽时，吕蒙问及鲁肃有何妙策道：“君受重任，与关羽为邻，将何计略，以备不虞？”
鲁肃毫无准备，一时语哽，仓促回道：“临时施宜。”只是随口说道，即意为“到时相机行事。”
吕蒙道：“今东西虽为一家，而关羽实熊虎也，计安可不豫定？”随即为鲁肃筹画五（又说有三策）策。
而吕蒙则陈上三条妙计，鲁肃听后，确为可取，这使他大吃一惊。鲁肃起抚吕蒙背道：“吕子明（吕蒙字子明），我不意卿才如此，竟非复吴下阿蒙了！汝已有这等学问了。”阿蒙仍是吕蒙小名。
吕蒙笑答道：“士别三日，当刮目相看，大兄何轻事觑人？”
鲁肃乃重吕蒙，进拜吕蒙母后，才珍重言别。
孙权闻后，甚为高兴，常与人感叹道：“人长而进益，如吕蒙、蒋钦，盖不可及也。富贵荣显，更能折节好学，耽悦书传，轻赐尚义，所行可迹，并作国士，不亦休乎！”
鲁肃及抵江陵就任，仍执定前意，请暂将荆州，借与刘备。
孙权经反复权衡，认为今仍以抗曹为主，将南郡、江陵等地暂借出，使刘备置于曹操前沿，欲借刘备之力，共拒曹操。于是终复书鲁肃依议。
作为借荆州地的一种补偿，刘备将长沙郡东北地让出，孙权就此立汉昌郡，治所在陆口。鲁肃退至陆口，即把江陵、南郡等地，借予刘备。此举留下孙刘口舌之争，以致后来兵戎相见。
刘备令诸葛亮守南郡，关羽守江陵，张飞守秭归，自驻潺陵。至此自公安以西之荆州长江沿岸的全部重地，即东自江陵西至夷陵一线为刘备所控。
孙权也因西进还是北伐犹豫不定。西攻益州，周瑜死后，受到在张昭等众臣的阻谏，宜为取蜀太于过早，不如先固江东，后取蜀。又借荆州于刘备，听从鲁肃之言，落为实处。从而西进攻益州，不可越刘备之阻，只能搁置，于是召孙瑜还守丹阳。
再说自曹操回就邺中，曹操与孙刘形成对峙，又因扬州域跨越大江南北，江北为曹操所控，江南部分域为孙权所控。而曹操毅然以重臣丞相主簿温恢出为扬州刺史，同时又遣其原扬州别驾、现丹阳太守蒋济还继任扬州别驾。
曹操深感孙刘之盟之强，如再向南征，急需一支训练有素的强大水军。为此目的，曹操在谯，将赤壁残兵集拢，且作船只，行治水军，不出四个月，即便打造出一支新水军。
曹操为示军威，特使水军自谯起程，由涡河顺流而下，入淮河，出肥水，声势浩大，驰援合肥守军。
曹丕作为曹操世子，参与重整军旅，给水军将东征增多色彩。他在情绪高涨之时，兴作《浮淮赋》以述军事之盛。
东吴闻之，皆有惧色，北边守军更加严防。
然而曹操忽闻庐江（安徽潜山）人陈兰、梅成据潜（霍山东北）聚众欲反。事还没出，庐江人雷绪首先起兵发难。曹操只得暂止东征，立即派行领军夏侯渊击败雷绪，既而派荡寇将军张辽督张郃、牛盖等攻陈兰，派于禁、臧霸等讨梅成，几经激战，大破雷绪、陈兰、梅成，曹操所控潜、庐江等地仍平。
曹操平定叛乱，又复提东征，忽闻西凉犯境，故只得令暂固东南边陲，率兵西向，以后图东吴。
由于孙权仍控扬州部分地域，为对付孙权，曹操令引水军自涡水入合肥，开芍陂屯田和以苍慈屯田淮南，即修治芍陂，茄陂等以溉田，这使屯田扩大，农耕大进，这就不但保证应需军用粮草，而且还使百姓殷足。又为巩固防御，增兵合肥，使张辽、东进、李曲等率七千余人屯合肥。